Megamind (Will Ferrell) é um vilão magro, usa vestes nas cores azul e preta e sua cabeça é careca e grande, devido ao cérebro privilegiado. Ele deseja conquistar a cidade de Metro City e faz diversas tentativas, muitas delas são frustradas. O vilão precisa ter oponentes para que sua vida tenha sentido e, após a morte de Metro Man (Brad Pitt), Megamind cria Titan (Jonah Hill) para ter com quem rivalizar.